El impacto en nuestro organismo de unos vasos linfáticos defectuosos

Un trabajo de investigación revela la interacción entre la función vascular linfática y la microbiota intestinal. Este es el resultado de un estudio que ha llevado a cabo Alejandra González Loyola, publicado en la revista Science Advances (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34272244/), por el cual la Facultad de Biología y Medicina de la Universidad de Lausanne le ha concedido el Premio de Excelencia 2022 como joven investigadora.

Alejandra González Loyola, que actualmente trabaja en el Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A), realizó su etapa postdoctoral en la Universidad de Lausanne en el grupo de biología vascular y tumoral de la Dra. Tatiana Petrova.

El punto de partida de su trabajo de investigación fue el síndrome de linfedema distiquiasis, una enfermedad humana rara que se empieza a desarrollar en la pubertad por una mutación genética hereditaria. En esta enfermedad, que no tiene tratamiento, se inflaman las extremidades por la acumulación de líquido linfático, y solo se pueden aplicar medidas correctoras como masajes o vendas.

Las personas que la padecen tienen una mutación en un gen, el factor de transcripción Foxc2 que hace que dicho gen no se exprese. Este gen es fundamental para la formación y mantenimiento de las válvulas de los vasos linfáticos que permiten un flujo linfático adecuado. Por ello, cuando Foxc2 no se expresa no hay flujo linfático correcto. Un drenaje linfático defectuoso conduce a la fibrosis de los tejidos, deposición de grasa e inmunodeficiencia local que a su vez aumenta la susceptibilidad de estos pacientes a padecer infecciones.

Con el objetivo de mejorar la calidad de vida de estos pacientes Alejandra trabajó con un modelo de ratón que reproducía el síndrome humano, en el que se eliminó este gen y por ello “las válvulas de los vasos linfáticos se volvieron defectuosas, produciendo un flujo linfático alterado y como consecuencia efectos patológicos tanto a nivel de órgano como sistémico”, explica la investigadora.

Comprobaron que la falta de Foxc2, fundamental para mantener la integridad de las válvulas linfáticas adultas, lleva a la disrupción de la organización de los vasos linfáticos y tráfico de células inmunes. En el intestino los efectos eran muy notables, los vasos se volvían permeables y disfuncionales, produciendo una inflamación crónica e impidiendo una correcta función intestinal y una comunicación alterada del intestino con otros órganos, apunta.

“También vimos que se producían cambios metabólicos en todo el organismo y que la composición de la microbiota intestinal se veía alterada”. Según explica Alejandra González Loyola, es la primera vez que se relacionan defectos en los vasos linfáticos con cambios en la microbiota intestinal.

“Observamos también que la microbiota per se contribuía en gran medida a los efectos patológicos observados poniendo de manifiesto la importancia del microambiente en las funciones específicas de los órganos investigados”, apunta.

“Además hemos caracterizado las alteraciones a nivel molecular al inactivar el gen Foxc2 en vasos linfáticos adultos, lo que supone un avance importante en la comprensión de los mecanismos que llevan a la degeneración de las válvulas linfáticas”, destaca.

Gracias al análisis de transcriptómica a nivel de célula única (en inglés single-cell RNAseq) pudieron identificar qué cambios en la expresión génica se producen por la falta de Foxc2, fundamental para encontrar dianas terapéuticas para estos pacientes. Se trata de un estudio muy detallado que tiene ya una plataforma online de Open Access a disposición de otros investigadores que quieran analizar la expresión de determinados genes en las células endoteliales linfáticas.

Hasta hace unos años, el estudio de los vasos linfáticos no era una prioridad en investigación, más centrada en el sistema cardiovascular, pero en las últimas décadas se han empezado a abrir diferentes líneas de trabajo, al observar el papel fundamental del sistema vascular linfático en el desarrollo de distintas enfermedades.

Los vasos linfáticos, que al igual que los vasos sanguíneos, están localizados por todo el cuerpo formando una red de vasos y tejidos, son los encargados del drenaje de nuestro organismo, de transportar las células inmunes a los ganglios y vasos sanguíneos y de la absorción de ácidos grasos, entre otras. Por ello están implicados en muchas enfermedades, como la obesidad, el cáncer o enfermedades autoinmunes.

El trabajo realizado por Alejandra González Loyola, además de establecer la relación entre la función vascular linfática y la microbiota intestinal, proporciona un atlas unicelular de los subtipos endoteliales linfáticos y revela los efectos de un drenaje linfático alterado a nivel sistémico y en distintos órganos.

Tal y como explica la doctora, este es un estudio extrapolable a otro tipo de enfermedades, “son resultados importantes para el desarrollo de futuros tratamientos diagnósticos de aquellas enfermedades en las que los vasos linfáticos están implicados, como la enfermedad de Crohn, el cáncer o el linfedema”.

La experiencia acumulada durante estos años investigando el sistema linfático, en la Universidad de Lausanne, así como sus investigaciones en cáncer durante su etapa doctoral en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) le permiten adentrarse en la búsqueda de nuevas vías de tratamiento para el cáncer de páncreas.

Gracias a una beca de retorno María Zambrano trabaja en el grupo de M2BE (Multiescala en Ingeniería Mecánica y Biológica) del I3A, en la Universidad de Zaragoza. Alejandra realiza experimentos in vitro, usando chips de microfluídica bajo la dirección del Dr. José Manuel García Aznar y experimentación in vivo en colaboración con la Dra. Patricia Sancho, del IIS Aragón. Esta beca le ha permitido abrir un campo en el que combinar biología vascular y cáncer, “donde hay mucho que estudiar y avanzar”.

Alejandra González Loyola es natural de Zaragoza, se licenció en biología y bioquímica en la Universidad de Salamanca donde obtuvo el premio extraordinario fin de carrera y ha trabajado en laboratorios de Barcelona, Madrid, Manchester y Lausanne. En diciembre, Alejandra ya recibió otro premio de la Sociedad Suiza de Enfermedades Vasculares (USGG) por dicho trabajo y a principios de este año regresó para seguir con sus líneas de investigación en el I3A.

El próximo 22 de septiembre recibirá el Premio de Excelencia 2022 como joven investigadora de la Universidad de Lausanne.