La Universidad de Zaragoza logra un nuevo avance en inmunoterapia, que abre nuevas vías en el diagnóstico y tratamiento del cáncer

Investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza han logrado un importante avance en inmunoterapia al desarrollar anticuerpos capaces de reconocer con gran precisión ciertos azúcares anómalos que solo están presentes en células tumorales. El estudio, liderado por el profesor Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID en el BIFI, ha contado con la participación de la Universidad de La Rioja, la Universidad de Zaragoza y la empresa biotecnológica danesa Combotope, y ha sido publicado en la prestigiosa revista Nature Chemical Biology. Identificar estas estructuras con precisión ha sido un reto durante décadas debido a su complejidad y la escasa respuesta inmune que generan.

Este nuevo hallazgo permitiría un diagnóstico más preciso, detectando células tumorales con mucha sensibilidad, así como un tratamiento más eficaz y dirigido, debido a que los anticuerpos pueden entrar dentro de la célula tumoral (no todos lo hacen), lo que los hace perfectos para transportar fármacos (ADCs: conjugados anticuerpo-fármaco), y además pueden ser adaptados para diferentes tipos de cáncer.

Ramón Hurtado-Guerrero, autor correspondiente y también primer autor junto a Irene Ginés-Alcober (becaria de doctorado en su grupo), destaca que "estos anticuerpos muestran una afinidad extraordinaria y son capaces de internalizarse en las células tumorales, lo que los convierte en candidatos ideales para tratamientos dirigidos". En su opinión, detectar y atacar solo las células con estos azúcares es un objetivo difícil pero muy valioso. "Estos azúcares generan una respuesta inmune muy débil por sí solos, así que hasta ahora eran difíciles de aprovechar para terapias o diagnósticos, por lo que utilizarlos permitiría atacar el cáncer sin dañar las células sanas".

Estos azúcares se llaman Tn y STn, y son una especie de "etiquetas" que aparecen en proteínas de la superficie de las células tumorales, pero no en las células sanas.Las células tumorales suelen producir glicoproteínas alteradas, decoradas con formas truncadas de azúcares como el antígeno Tn y su variante sialilada, STn, que no se encuentran en tejidos sanos. Estos azúcares están unidos a proteínas que actúan como portadoras, formando estructuras únicas llamadas combotopos.

Han desarrollado anticuerpos inteligentes que reconocen esa combinación azúcar + proteína (el combotopo) con una precisión nunca antes lograda. "No es solo el azúcar lo que importa, sino la combinación concreta de azúcar + proteína. Es como una cerradura muy específica, y necesitas una llave (anticuerpo) que reconozca ambas cosas a la vez", explica Hurtado-Guerrero.

El equipo ha superado este obstáculo combinando técnicas avanzadas: cristalografía de rayos X con técnicas de selección de anticuerpos mediante phage display, con las que desarrollaron una librería inteligente de anticuerpos. Esta librería permitió generar anticuerpos capaces de reconocer simultáneamente la parte de azúcar y la parte peptídica del combotopo, con una especificidad sin precedentes. Además, demostraron que era posible modificar estratégicamente la región del anticuerpo que reconoce el azúcar para cambiar su especificidad de Tn a STn, abriendo así la puerta al diseño racional de terapias personalizadas.

Este avance representa una nueva estrategia para abordar la complejidad del glicocálix tumoral, y abre vías hacia una inmunoterapia personalizada basada en anticuerpos específicos contra combotopos. Además de su potencial terapéutico, los nuevos anticuerpos muestran una notable capacidad de internalización, lo que los hace idóneos para su uso en conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), diseñados para liberar el tratamiento directamente dentro de la célula cancerosa.

Este trabajo consolida el liderazgo del grupo de Hurtado-Guerrero en el estudio estructural de glicoproteínas tumorales y su reconocimiento por el sistema inmune, marcando un importante paso hacia terapias más precisas y eficaces frente al cáncer.

En la purificación y cristalización de estos anticuerpos, participaron también de forma destacada Javier Macías-León, Andrés Manuel González-Ramírez, Billy Veloz, además de Irene Ginés-Alcober (primera autora), todos ellos becarios de tesis doctoral bajo la dirección de Hurtado-Guerrero.

El estudio ha contado además con la participación clave del grupo de investigación del profesor Paco Corzana en la Universidad de La Rioja, experto en el estudio químico de glicanos tumorales, así como del profesor Pedro Merino (Universidad de Zaragoza). Ambos investigadores llevaron a cabo conjuntamente los estudios de dinámica molecular que ayudaron a comprender cómo interactúan los anticuerpos con los glicopéptidos tumorales a nivel atómico. Asimismo, Mattia Ghirardello, investigador postdoctoral en el grupo de Corzana, fue responsable de la síntesis de los glicopéptidos tumorales utilizados en el estudio.

El trabajo también contó con la colaboración de Spyros Gatos y Ola Blixt, investigadores de la Universidad Técnica de Dinamarca (DTU) y de la empresa Combotope, especializada en el desarrollo de tecnologías para la detección de glicanos tumorales.