La molécula AMPc, una diana terapéutica para recuperar la capacidad locomotora tras una lesión medular

Un estudio liderado por Victoria Moreno, investigadora del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) en Valencia, ha encontrado la manera de ayudar a que las neuronas del cerebro vuelvan a enviar señales a la médula espinal y recobrar la comunicación perdida con el resto del cuerpo incluso después de una lesión medular grave. La investigación ha logrado recobrar en modelos animales la actividad neuronal al restablecer los niveles de la molécula AMPc con técnicas de estimulación por luz. En el trabajo, publicado en Nature Communications, han colaborado Antonio Rodríguez Moreno y Yuniesky Andrade Talavera, investigadores del Laboratorio de Neurociencia Celular y Plasticidad de la UPO.

Después de una lesión en la médula espinal, las neuronas del cerebro que controlan la locomoción reducen drásticamente su actividad, cayendo irreversiblemente los niveles de una pequeña molécula intracelular denominada monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que permite que las células hagan las funciones esenciales para funcionar correctamente, por lo que sin AMPc empiezan a fallar y pueden morir.

El estudio ha desarrollado una estrategia innovadora, específica y muy eficiente que logra recuperar la producción de esta pequeña molécula y rescatar la actividad neuronal hasta niveles previos a la lesión. Al hacer sensible a la luz una proteína encargada de producir AMPc —adenilato ciclasa, de origen bacteriano—, la corteza motora de las ratas lesionadas se activa por estimulación no invasiva con luz y se incrementa la producción de AMPc, logrando recuperar la función motora.

Este trabajo de investigación revela además un importante hallazgo, pues demuestra que el rescate de la actividad de las neuronas en las áreas de la corteza motora es capaz de restablecer a su vez la actividad de otras neuronas en el tronco del encéfalo, en su camino hacia la médula espinal, contribuyendo muy significativamente en la recuperación de la locomoción en las ratas lesionadas.

Los registros electrofisiológicos realizados en el Laboratorio de Neurociencia Celular y Plasticidad, dirigido por el catedrático Antonio Rodríguez Moreno, mostraron que la estimulación por luz contrarrestó eficazmente los cambios inducidos por la lesión, restaurando tanto las propiedades pasivas de la membrana como los parámetros de excitabilidad de las neuronas motoras y patrones de disparos de potenciales de acción a niveles similares a los observados en la condición no lesionada.

La lesión medular es un trastorno que se produce muy rápido, se alteran drásticamente los circuitos neuronales cerebro-músculo que, en los seres humanos, no se recuperan. A pesar de ello, la mayoría de los casos presentan una parte significativa de tractos motores remanentes no lesionados, lo que deja la puerta abierta a cierto grado de recuperación funcional espontánea durante las primeras semanas o meses tras el traumatismo.

La estrategia propuesta por el equipo de la doctora Moreno, con especial intervención de Beatriz Martínez Rojas (CIPF), propondría activar el modo 'autoreparación', carente en las neuronas del cerebro y la médula espinal, copiando el mecanismo de respuesta a una lesión que permite reparar las neuronas del sistema periférico. La mejoría locomotora sería posible debido a la plasticidad neuronal inducida, que puede producirse a diferentes niveles del sistema nervioso, incluidos el córtex, el tronco encefálico y la médula espinal.

Estudios previos en peces cebra ya habían mostrado que la activación de AMPc con la herramienta optogenética bPAC (activación de ciertas células con luz) en neuronas sensoriales favorecía la regeneración axonal y la reinervación tras lesiones medulares. Este y otros trabajos han servido de referente para poder trasladar esta estrategia al rescate de las lesiones en el SNC en mamíferos con resultados muy prometedores.

Victoria Moreno destaca que "el tratamiento aplicado ha mostrado ser eficaz en todos los animales intervenidos, demostrando una excepcional solidez y confianza del potencial de esta nueva estrategia", incide en que "todos los animales tratados optogenéticamente recuperaron la capacidad de soportar su peso una semana tras la lesión medular". "La acumulación de AMPc en la corteza motora de las ratas, durante la fase aguda tras la lesión, indujo la reorganización y plasticidad de estas neuronas en su trayectoria hasta la médula espinal, aumentando el número de contactos y manteniendo la supervivencia de otras neuronas, como aquellas localizadas en el tronco del encéfalo, también responsables del control motor", ha concluido la investigadora del CIPF.

La serotonina, sustancia que actúa como neurotransmisor en neuronas que viajan a la médula espinal, jugó un papel clave en esta recuperación. Prueba de ello es que cuando el equipo liderado por la doctora Moreno eliminó las neuronas responsables de la producción de serotonina, la recuperación se redujo drásticamente, lo que demostró que su presencia era crucial en el proceso.

"Resulta emocionante encontrar terapias neuromoduladoras que se puedan traducir con éxito en pacientes humanos, aspecto en el que se centra este estudio", explican Rodríguez Moreno y Andrade Talavera, investigadores de la UPO que han colaborado en este novedoso estudio liderado por el CIPF.