La integridad de la barrera hematoencefálica depende de una proteína que está alterada en algunas enfermedades neurodegenerativas

Algunos defectos en la red de vasos sanguíneos del sistema nervioso central se han asociado a síntomas iniciales de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Esta red vascular tan compleja es la que aporta los nutrientes necesarios —sobre todo glucosa y oxígeno— para activar todas las funciones neuronales. Ahora, un estudio liderado por la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IBIDELL) revela que la proteína TDP- 43 es esencial para formar una red de vasos sanguíneos estable y madura en el sistema nervioso central.

Según el trabajo, destacado en la portada de la revista JCI Insight, la proteína TDP- 43 también es determinante para mantener la integridad de la barrera hematoencefálica, que evita la llegada de tóxicos y patógenos al sistema nervioso central. El proyecto lo dirige el profesor Eloi Montañez, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona y del IDIBELL, y cuenta con la participación de equipos de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y el Centro Nacional de Análisis Genómica (CNAG-CRG).

La proteína TDP-43 es un factor clave para el funcionamiento del sistema nervioso y la plasticidad neuronal. Es una proteína de unión en el ADN y el ARN que regula la expresión génica y su disfunción se ha asociado a diversos trastornos neurodegenerativos.

Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en la comprensión de las funciones de TDP- 43 en las neuronas, todavía no se conocía exactamente su papel en las células endoteliales que integran el sistema circulatorio, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la función vascular.

"El trabajo revela por primera vez que la TDP- 43 es esencial para la formación y la estabilidad de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central, y para la integridad de la barrera hematoencefálica", detalla el profesor Montañez, del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la UB.

La vascularización del sistema nervioso central y la formación de la barrera hematoencefálica están reguladas por distintas vías de señalización. Por ejemplo, la vía de señalización a través de las integrinas que regula la interacción de las células con la matriz extracelular y la señalización llevada a cabo por el factor de transcripción β– catenina.

"En el estudio, hemos descubierto que la deficiencia de la proteína TDP- 43 altera la matriz extracelular que envuelve los vasos sanguíneos y reduce la señalización de la β-catenina en las células endoteliales", apunta el investigador. "Así, los ratones sin proteína TDP- 43 endotelial presentan múltiples hemorragias y degeneración vascular en el cerebro y en la médula espinal".

Los autores también identifican la TDP- 43 de las células endoteliales como un factor potencial que contribuye a los defectos vasculares que desencadenan la respuesta inflamatoria observada en pacientes diagnosticados con enfermedades asociadas a la TDP- 43.

"Algunas alteraciones en los vasos sanguíneos del sistema nervioso central —defectos en la integridad de la barrera hematoencefálica o degeneración de células endoteliales— se asocian a las respuestas inflamatorias e inmunitarias que pueden causar pérdida neuronal. Este proceso de degeneración neuronal es subyacente al origen o a la progresión de diversos trastornos neurológicos —ictus, retinopoatía diabética— y algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la ELA o la LATE (en inglés, Limbic-predominant age-related TDP- 43 encephalopathy).

El trabajo ayudará a conocer mejor los mecanismos moleculares que relacionan los defectos vasculares y la neuroinflamación. "Ahora, nuestro objetivo es analizar si los defectos en la función de la proteína TDP- 43 en el endotelio de los vasos maduros podrían estar implicados en la ELA o en otras patologías asociadas a TDP- 43 a causa del aumento de la permeabilidad vascular o bien de los procesos de inflamación", concluye Montañez.