Diseñan una herramienta terapéutica para inhibir la proliferación del virus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19

Una investigación que lideran la Universidad de Barcelona y el Instituto de Química Avanzada de Cataluña del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IQAC, CSIC) presenta una nueva herramienta terapéutica que es capaz de inhibir la proliferación del virus SARS-CoV-2 que es causante de la COVID-19. Los resultados abren nuevas perspectivas en la lucha contra este coronavirus y otras enfermedades víricas que todavía no disponen de ningún tratamiento médico, como es el caso del de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (CCHFV, por sus siglas en inglés).

La investigación, publicada en la revista The Journal of Biological Chemistry, la dirigen los expertos Carlos J. Ciudad y Verònica Noé, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología de la UB (IN2UB), en colaboración con Ramon Eritja y Anna Aviñó, del IQAC del CSIC y el CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN). También han tenido una participación destacada los investigadores Miguel Chillón, del Instituto de Neurociencias de la Universidad Autónoma de Barcelona (INc, UAB), y Noemí Sevilla y José Manuel Rojas, del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA, INIA del CSIC). La investigación también ha recibido el apoyo de La Marató de TV3 de 2020, dedicada a impulsar la investigación contra la COVID-19.

En mayo de 2023, la Organización Mundial de la Salud declaró que la pandemia de COVID-19 ya no era una emergencia mundial. Sin embargo, el virus SARS-CoV-2 todavía infecta a un elevado número de personas en todo el mundo.

La nueva metodología se basa en la capacidad de unas moléculas conocidas como pinzas de polipurinas (PPRH, por sus siglas en inglés) para frenar la replicación del virus SARS-CoV-2. Este es el primer trabajo científico que describe cómo las PPRH pueden actuar como agentes terapéuticos e inhibir el crecimiento de un virus patogénico.

Las PPRH son unas moléculas cortas y sencillas de ADN —una sola cadena formada por oligonucleótidos— que tienen una alta afinidad por secuencias específicas de ARN. El estudio revela por primera vez cómo unas pinzas de polipurinas —la CC1-PPRH y la CC3-PPRH— son capaces de bloquear la actividad de este virus que tiene ARN como material genético.

El catedrático Carlos J. Ciudad, del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la UB, explica que "concretamente uno de los brazos de cada cadena de las polipurinas CC1-PPRH y CC3-PPRH se une de forma específica a un fragmento del genoma de ARN del virus —una secuencia de polipirimidinas— mediante enlaces de Watson-Crick". "En concreto, la CC1-PPRH se une a la región del ARN que codifica la enzima replicasa — imprescindible para la replicación del virus—, mientras que la CC3-PPRH se une a la región codificante de la proteína Spike, que desempeña un papel clave en la infección en las células humanas", continúa el investigador.

La nueva técnica terapéutica se ha validado in vivo en modelos animales de laboratorio que expresan el receptor humano ACE2, con la colaboración del CISA-INIA (CSIC). En los equipamientos del Centro de Biotecnología Animal y de Terapia Génica (CBATEG), se han hecho estudios in vitro en células Vero E6 de primate que tienen el receptor ACE-2 como vía de entrada del virus del SARS-CoV-2. "Los resultados muestran que tanto CC1-PPRH como CC3-PPRH son muy efectivas en las células Vero E6. En el caso de los ratones transgénicos, la CC1-PPRH se une de forma específica a la zona del genoma que codifica por la proteína replicasa, de modo que se inhibe la replicación del virus", detalla el experto.

Estos resultados abren una nueva vía en la lucha antiviral y amplían las aplicaciones biomédicas de las PPRH, desde el ámbito diagnóstico hasta la acción terapéutica. Anteriormente, el equipo había descrito el uso de las pinzas de polipurinas como un nuevo método diagnóstico para detectar virus de ARN como el SARS-CoV-2 (International Journal of Molecular Sciences, 2023). La metodología, más efectiva y rápida que la prueba PCR, se basa en la alta afinidad de las PPRH para capturar el ARN viral y configurar una señal de detección del agente viral al contactar con las muestras del paciente afectado. Esta técnica de detección se conoce como TENADA (por sus siglas en inglés, de triplex enhanced nucleic acid detection assay).

Aparte de la detección del virus SARS-CoV-2, la técnica TENADA también se puede utilizar para detectar el virus de la influenza o gripe A (H1N1) y el virus respiratorio sincicial (RSV), que causa patologías respiratorias. "También se aplican en técnicas diagnósticas en otros ámbitos de la biomedicina: son biosensores para determinar el grado de metilación del gen PAX-5 en el cáncer, y también para detectar el gen que codifica la subunidad ribosomal mtLSU rRNA en el hongo Pneumocystis jirovecii, responsable de neumonías graves", añade el investigador.

En la terapia contra el cáncer, las pinzas de polipurinas se han aplicado con éxito para silenciar la expresión génica de distintos genes relacionados con el cáncer —síntesis de telomerasa, survivina, topoisomerasa, etc.— y dianas no tratables con medicación (los genes K-Ras y c-Myc). También se han utilizado como herramientas para la reparación de mutaciones puntuales en el locus endógeno de un gen y para técnicas de edición génica relacionadas con el salto del exón.