La epilepsia mitocondrial podría tener su origen en un grupo específico de neuronas del cerebro

Un equipo liderado por el Instituto de Neurociencias de la UAB (INc-UAB) ha identificado, por primera vez, el mecanismo que hay detrás de un tipo de epilepsia potencialmente mortal, síntoma de las enfermedades mitocondriales. El descubrimiento, basado en modelos de ratón, desafía la visión tradicional, que atribuía estos trastornos a un déficit energético generalizado, y revela, en cambio, una disfunción precisa en circuitos cerebrales concretos.

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos muy graves causados por defectos en las mitocondrias, los orgánulos productores de energía de las células. Afectan aproximadamente a una de cada 4.300 personas y, por su baja incidencia, se consideran enfermedades minoritarias, lo que a menudo comporta que se dediquen pocos recursos para su investigación.

No todas las células del cuerpo son igual de vulnerables a la disfunción mitocondrial: aquellas con una demanda energética más alta tienden a degenerar antes. El cerebro es uno de los órganos que más energía consume y, por tanto, es uno de los que se ven afectados primero, y con mayor gravedad. En este sentido, uno de los síntomas más comunes y especialmente severo es una forma de epilepsia que no responde a los tratamientos estándares.

Ahora, un equipo de investigación liderado por el Instituto de Neurociencias de la Universitat Autònoma de Barcelona (INc-UAB) ha publicado un estudio en The Journal of Clinical Investigation (JCI) en el que, a partir de ratones modelo del síndrome de Leigh, una de las enfermedades mitocondriales más frecuentes, investiga los circuitos cerebrales específicos y las alteraciones neuronales que dan lugar a este tipo de epilepsia.

Como las crisis epilépticas implican una activación neuronal desmesurada, el equipo se centró en las neuronas inhibidoras, llamadas neuronas gabaérgicas (que liberan el neurotransmisor inhibidor GABA), con la hipótesis de que podrían no estar cumpliendo correctamente su función. Los científicos sospechaban que el problema podía derivar de una pérdida del control inhibidor natural del cerebro. "Planteamos la hipótesis de que la disfunción mitocondrial en las neuronas gabaérgicas que conectan dos regiones clave del cerebro, el globo pálido externo (GPe) y el núcleo subtalámico (STN), podría ser la causa de la hiperexcitabilidad observada en este circuito", explica Laura Sánchez-Benito, investigadora del INc-UAB y primera autora del estudio.

El equipo utilizó dos modelos diferentes de ratón con síndrome de Leigh para poner a prueba esta hipótesis: el modelo KO, en el que la función mitocondrial está deteriorada en todo el cuerpo y se reproducen la mayoría de los síntomas de la enfermedad, y el modelo cKO, en el que la disfunción mitocondrial solo afecta a las neuronas gabaérgicas del GPe, lo que permite aislar los efectos de este defecto localizado.

Mediante técnicas avanzadas de imagen, electrofisiológicas y genéticas, el equipo descubrió que las neuronas gabaérgicas del GPe son particularmente vulnerables a la disfunción mitocondrial, lo que conduce a su degeneración generalizada. Como estas neuronas son las encargadas de mantener bajo control la actividad del STN, su pérdida hace que este núcleo se vuelva hiperactivo, lo que provoca crisis epilépticas recurrentes en los animales.

En cambio, cuando el equipo restauró la función mitocondrial en el GPe, las crisis casi desaparecieron. Los ratones vivieron más tiempo y mostraron una mejora notable de la función neurológica.

"Nos sorprendió ver que la pérdida de una sola población de neuronas inhibidoras podía propagarse por la red y desencadenar crisis epilépticas", explica Laura Sánchez-Benito.

"Nuestro estudio demuestra que no es todo el cerebro el que impulsa las crisis, sino que restaurar la función de estas neuronas específicas es suficiente para suprimir de manera drástica esta forma fatal de epilepsia", afirma el profesor Albert Quintana, coordinador del estudio e investigador del INc-UAB y del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la UAB. "Además, como la inactivación del STN mediante estimulación cerebral profunda ya es una terapia en uso, esta opción podría considerarse para tratar a los pacientes con síndrome de Leigh", concluye.

El estudio, desarrollado en colaboración con personal investigador del Instituto de Neurociencias de Alicante, el Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, abre nuevos horizontes para los pacientes con enfermedades mitocondriales, que actualmente no disponen de opciones terapéuticas para tratar sus crisis.