Descifrado el mecanismo que determina la complejidad del receptor de glucocorticoides

Los fármacos utilizados para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes —como el asma, la psoriasis, la artritis reumatoide o el síndrome de Chrousos— actúan principalmente a través del receptor de glucocorticoides (GR). Esta proteína esencial regula procesos vitales en diversos tejidos; por eso, comprender su estructura y funcionamiento a escala molecular es fundamental para poder diseñar medicamentos más eficaces y seguros. Ahora, un nuevo estudio publicado en la prestigiosa revista Nucleic Acids Research (NAR) ha revelado el mecanismo de multimerización —unión de varias moléculas para formar estructuras complejas— del receptor de glucocorticoides, un proceso decisivo para su función fisiológica.

Descifrar cómo el GR forma oligómeros —mediante la unión de varias subunidades— abre una vía crucial para el desarrollo de fármacos más selectivos. Estos nuevos medicamentos podrían modular esta asociación y, por lo tanto, minimizar efectos adversos graves, como la inmunosupresión o la pérdida ósea.

La investigación la ha liderado la investigadora Eva Estébanez-Perpiñá, profesora Serra Húnter en el Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología y en el Instituto de Biomedicina (IBUB) de la Universidad de Barcelona, con sede en el Parque Científico de Barcelona (PCB). Las jóvenes investigadoras Andrea Alegre-Martí y Alba Jiménez-Panizo, también del IBUB, figuran como las primeras coautoras del trabajo.

El trabajo, que destaca por su perspectiva multidisciplinar, es fruto de una amplia colaboración nacional e internacional que ha reunido a equipos liderados por Gordon L. Hager, de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los Estados Unidos, y Jaime Rubio Martínez y M. Núria Peralta Moreno, de la Facultad de Química y el Instituto de Química Teórica y Computacional (IQTCUB) de la UB, además de miembros del Servicio de Espectrometría de Masas del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Instituto de Ciencias de la Vid y del Vino (ICVV-CSIC), el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) y la Universidad de Buenos Aires (Argentina).

Durante décadas, la comunidad científica había considerado que el GR actuaba únicamente como monómero o como homodímero (es decir, una o dos copias del receptor). Este nuevo estudio rompe con el modelo tradicional y revela, por primera vez, que dentro del núcleo celular el receptor forma oligómeros de tamaño superior, principalmente formados por cuatro subunidades (tetrámeros).

"El GR controla aproximadamente el 20 % del transcriptoma humano y es fundamental en la regulación de la glucemia, el metabolismo y la respuesta antiinflamatoria", explica la profesora Estébanez-Perpiñá. "Esta es, de hecho, la primera vez que presentamos a la comunidad científica un mecanismo coherente para explicar cómo el GR se asocia dentro del núcleo celular. Estos resultados reafirman la importancia de continuar investigando para determinar experimentalmente las estructuras tridimensionales de las proteínas y sus complejos".

La formación de estos complejos se produce gracias a las interacciones descubiertas por el equipo, que son específicas del dominio de unión al ligando del GR. Si en un estudio previo (Nucleic Acids Research, 2022) el equipo identificó veinte formas diferentes de asociación entre las subunidades, el nuevo trabajo va más allá y define cuáles son las formas oligoméricas más relevantes para la función fisiológica del GR.

"La conformación activa del GR es claramente diferente del modelo tradicional que se había descrito para otros receptores nucleares", afirma el investigador y también autor de correspondencia Pablo Fuentes-Prior (IBUB). "Como ya publicamos en 2022, la unidad funcional es un homodímero no canónico que se asocia mediante las primeras hélices del dominio de unión a ligandos. Esto confirma que el GR tiene un funcionamiento anómalo en comparación con sus homólogos".

El nuevo estudio confirma que este dímero básico es imprescindible para la función transcripcional del receptor "y, además, funciona como una especie de bloque de construcción en un Lego molecular para formar estructuras más complejas". "Estas estructuras, mayoritariamente tetrámeros, son las que realmente representan la forma activa del GR cuando se une al ADN", subrayan Alegre-Martí y Jiménez-Panizo.

La conformación activa del GR demuestra una elevada plasticidad en la superficie de interacción entre dímeros. Esta flexibilidad le permite adoptar un abanico de estructuras más "abiertas" o más "cerradas". "Esta oscilación entre diferentes conformaciones es esencial para garantizar el correcto funcionamiento de la maquinaria transcripcional que el GR coordina", indica Fuentes-Prior.

El GR, como un auténtico "contorsionista molecular", es extremadamente flexible, capaz de adoptar múltiples conformaciones y asociarse con varias proteínas nucleares. En concreto, esta complejidad ha dificultado su caracterización estructural y, hasta ahora, solo se habían resuelto estructuras aisladas de sus dominios de unión al ADN y al ligando. Para superar este reto, el nuevo trabajo ha combinado un conjunto de técnicas punteras de la biología estructural y molecular, que ha incluido cristalografía de rayos X utilizando la radiación del sincrotrón ALBA, simulaciones de dinámica molecular, espectrometría de masas, microscopia de fluorescencia de alta resolución (Number and Brightness) y el análisis transcriptómico mediante la secuenciación del ARN celular.

"Esta estrategia combinada fue esencial para superar las dificultades inherentes al estudio de una proteína de tan elevada complejidad estructural", detalla el equipo. "Gracias a ello, hemos podido proponer un mecanismo molecular detallado y coherente sobre las interacciones que impulsan la multimerización del receptor de glucocorticoides".

Las mutaciones en el gen del GR pueden alterar directamente el proceso de multimerización y, así, provocar formas aberrantes y la pérdida de funcionalidad de la proteína. Esto es lo que sucede en el síndrome de Chrousos, una enfermedad rara caracterizada por la resistencia a los glucocorticoides y por graves alteraciones inmunitarias, metabólicas y de crecimiento.

El estudio amplía el conocimiento sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad asociados a estas mutaciones y presenta un catálogo exhaustivo de variantes patológicas, localizadas principalmente en la superficie del dominio de unión a ligandos. A diferencia de las mutaciones en el bolsillo de unión a la hormona —cuya patogenicidad ya se conocía—, este trabajo explica por primera vez el efecto de las mutaciones de residuos en la superficie del dominio asociadas a la resistencia a los glucocorticoides, hasta ahora sin una explicación clara. Algunas de estas mutaciones debilitan el dímero e interfieren en su formación. Más frecuentemente, las mutaciones incrementan la hidrofobicidad de la superficie del receptor, lo que fuerza la formación de estructuras más grandes (hexámeros y octámeros) con una actividad transcripcional reducida.

"Aparte de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, estos hallazgos abren nuevas vías para abordar patologías asociadas a disfunciones del GR, incluyendo el asma, el síndrome de Cushing o la enfermedad de Addison. En definitiva, nuestra investigación sienta las bases para el diseño de fármacos de precisión capaces de modular la función del GR con una especificidad sin precedentes", concluye el equipo investigador.