Diseñados nuevos compuestos para inactivar una proteína decisiva del virus de la gripe

Investigadores de la Universidad de Barcelona, la Universidad de Leiden (Países Bajos) y la Universidad de York y el Instituto Francis Crick (Reino Unido), han diseñado una nueva familia de moléculas inhibidoras de la neuraminidasa, una de las proteínas que envuelve el virus de la gripe y diana central en muchos tratamientos antigripales —estacionales y pandémicos— de primera línea. Los nuevos compuestos se basan en la estructura química del oseltamivir (Tamiflu), un fármaco antivírico clínicamente probado.

La investigación, publicada en un artículo en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), tiene como principales autores a Carme Rovira, profesora de investigación ICREA del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la Facultad de Química y miembro del Instituto de Química Teórica y Computacional (IQTCUB) de la UB, Gideon J. Davies, de la Universidad de York, y Herman S. Overkleeft, de la Universidad de Leiden.

La neuraminidasa (NA) es una de las enzimas superficiales críticas del virus de la gripe. Ayuda a las partículas de virus recién formadas a escapar de las células infectadas y propagarse. El nuevo trabajo presenta unos compuestos —unas aziridinas derivadas de azúcares— que se unen muy fuertemente a la neuraminidasa y anulan su actividad durante la infección vírica.

En un primer momento, los nuevos compuestos imitan al estado de transición de la enzima. Posteriormente, a diferencia de los inhibidores actuales de la gripe, estos compuestos desactivan completamente la enzima formando un enlace químico con un aminoácido clave del centro activo. Aparte de ser potenciales antivirales, también pueden reutilizarse para etiquetar, visualizar y cuantificar la neuraminidasa activa en muestras complejas, incluidas las vacunas contra la gripe estacional.

En el protocolo experimental, el equipo sustituyó el alqueno del compuesto oseltamivir por un anillo de aziridina configurado que puede actuar como un grupo reactivo. Esto permite la inhibición covalente y permanente de la actividad de la neuraminidasa, permitiendo superar así la reversibilidad de los fármacos actuales contra la infección vírica. En ensayos de microneutralización aprobados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), varias N-acil aziridinas mostraron efectos antivirales muy fuertes en cultivos celulares, con un rendimiento particularmente potente contra la gripe A (H3N2) en los ensayos del estudio. Los compuestos también son potentes contra la neuraminidasa aislada de cepas relacionadas actualmente con la gripe aviar (H5N1).

"Para mí, uno de los grandes valores de este trabajo es la sinergia entre los tres equipos, financiada por el programa Synergy del Consejo Europeo de Investigación (ERC) de la Unión Europea: síntesis, computación, estructuras 3D y biología se unen para ofrecer una nueva y potente clase de agentes antigripales", destaca el profesor Gideon J. Davies.

La profesora Carme Rovira detalla: "Nuestro estudio conjunto nos permitió observar cómo estas moléculas atrapan la neuraminidasa a nivel atómico, primero ajustando el estado de transición de la enzima y después bloqueándola de forma covalente. Es particularmente emocionante ver cómo la computación ayuda a diseñar inhibidores que también pueden convertirse en herramientas para visualizar el virus".

Esta tecnología proporciona una vía para el diseño de inhibidores de la neuraminidasa de nueva generación y de sondas capaces de medir la euraminidasa activa, muy útiles en la investigación, diagnóstico y control de calidad de las vacunas. Esto podría permitir una evaluación más rápida del contenido y la función de la neuraminidasa en la lucha contra la gripe.

"Me interesa seguir desarrollando esta tecnología de cara a una aplicación clínica. Esto no será fácil, ya que el desarrollo de fármacos es una vía larga y costosa en la que es más probable que haya fracaso que éxito. Sin embargo, el mecanismo de acción único de estas aziridinas de azúcar, que estamos en proceso de proteger con patentes, nos da una ventaja real respecto a otras aproximaciones", concluye el investigador Herman S. Overkleeft.