Descrita una diana potencial para abordar una grave enfermedad cardíaca en pacientes diabéticos

Algunos pacientes con diabetes desarrollan una enfermedad grave conocida como cardiomiopatía diabética, que es de curso lento y no puede atribuirse directamente a la hipertensión u otras alteraciones cardiovasculares. Se trata de una alteración de la función cardíaca —a menudo infradiagnosticada— que es una de las principales causas de muerte en pacientes diabéticos y afecta en casos de diabetes de tipos 1 y 2. Por ahora, todavía no se ha aprobado ningún tratamiento farmacológico o protocolo clínico específico para abordar la enfermedad.

Un estudio publicado en la revista Pharmacological Research describe una diana potencial que podría impulsar el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para tratar la cardiomiopatía diabética de forma específica. La investigación expone los efectos beneficiosos que tiene en la enfermedad la activación de una proteína —el receptor nuclear PPARβ/δ— presente en todas las células del organismo y especialmente abundante en órganos y tejidos con metabolismo más activo (músculo esquelético, corazón, hígado o tejido adiposo).

Manuel Vázquez-Carrera y Xavier Palomer, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), dirigen la investigación como expertos del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) en el área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).

También firman el nuevo trabajo Fátima Crispi, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, BCNatal (IRSJD y Clínic-IDIBAPS) y del CIBER del área de Enfermedades Raras (CIBERER); Francisco Nistal, de la Universidad de Cantabria y el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), y Walter Wahli, de la Universidad de Lausana (Suiza), entre otros expertos.

Las alteraciones en el metabolismo, la inflamación, la fibrosis y la muerte de células cardíacas por apoptosis son algunas causas del desarrollo de la cardiomiopatía diabética. El estudio revela que la activación del receptor PPARβ/δ puede ayudar a frenar los procesos de la inflamación y la fibrosis en modelos animales de laboratorio y células cardíacas humanas en condiciones de hiperglucemia.

El factor PPARβ/δ es el miembro de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) más abundante en el corazón. Sin embargo, Manuel Vázquez-Carrera detalla que "el reservorio energético que contiene apenas es suficiente para mantener la función cardíaca durante más de 10 segundos, una aportación constante de energía que obtiene mediante la oxidación de ácidos grasos (70 %) y, en menor medida, de otros sustratos como la glucosa o el lactato, suministrados a través de la sangre".

"Muchos de los genes regulados por PPARβ/δ están implicados en el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Esta proteína está relacionada con enfermedades metabólicas con un trasfondo inflamatorio: por ejemplo, la resistencia a la insulina inducida por la obesidad o la diabetes, la dislipemia o la enfermedad del hígado graso metabólico (MASLD)", continúa.

"La mayoría de estas patologías se asocian a una disminución en la actividad transcripcional de PPARβ/δ y, de hecho, se ha sugerido que su activación podría ser útil para tratarlas. Una reducción en la actividad de esta proteína también está implicada en el desarrollo de varios trastornos cardíacos", apunta Vázquez-Carrera. "En paralelo, también tiene un rol importante en la regulación de la inflamación y la remodelación de los tejidos".

En cuadros de diabetes u obesidad, la resistencia a la insulina en el miocardio determina que el corazón obtenga energía casi exclusivamente a partir de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Esto causa una acumulación de lípidos en el miocardio y genera lipotoxicidad, que deriva en una demanda aún mayor de oxígeno por parte del músculo cardíaco. La hiperglucemia diabética y la lipotoxicidad disparan la inflamación y la fibrosis cardíacas mediante la activación de factores de transcripción proinflamatorios y profibróticos (NF-қB y AP-1). Una vez activados, estos factores impulsan el proceso de remodelación cardíaca, que incrementa la rigidez del miocardio y altera la capacidad de relajación cardíaca (diástole) después de la contracción (sístole).

La activación de NF-қB y AP-1, junto con la actividad de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK), induce la muerte celular de los cardiomiocitos, lo que también contribuye a la disfunción contráctil en la cardiomiopatía diabética. El profesor Xavier Palomer indica que "en conjunto, todos estos procesos dan lugar a la remodelación cardíaca extracelular, la disfunción contráctil, la hipertrofia ventricular izquierda y la miocardiopatía dilatada, que conllevan finalmente la insuficiencia cardíaca".

Hasta ahora se sabía que la activación de PPARβ/δ en el corazón podría prevenir la desregulación del metabolismo durante la diabetes y la obesidad. Esto ayudaría a evitar cuadros de insuficiencia cardíaca, es decir, la incapacidad del corazón para bombear la sangre de forma eficiente hacia todos los órganos y tejidos del cuerpo. Tal como revela el nuevo estudio, el efecto beneficioso de la proteína PPARβ/δ en la cardiomiopatía diabética se explica por su capacidad de inhibir la vía de las MAPK, según los resultados obtenidos en células humanas cardíacas en cultivo.

Asimismo, se tenía conocimiento de que el estrés oxidativo, la hiperglucemia y la lipotoxicidad aceleran la inflamación, la fibrosis y la apoptosis de los cardiomiocitos en la cardiomiopatía diabética mediante la activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que también afecta a la remodelación tisular después de un infarto de miocardio.

Vázquez-Carrera destaca que "no es sorprendente, por tanto, que la inhibición de estas MAPK pueda prevenir la inflamación y la fibrosis no solo en el corazón, sino también en otros órganos y tejidos como el hígado, el pulmón, el riñón o incluso el músculo esquelético, en varios cuadros patológicos".

En agosto de 2024, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de un nuevo agonista selectivo de PPARβ/δ conocido como seladelpar para tratar la colangitis biliar primaria, una enfermedad crónica y rara que afecta a los conductos biliares y puede causar daño hepático grave. Desde febrero, la solicitud de autorización para su comercialización en la Unión Europea se encuentra en revisión.

"En este escenario de salud global, podría pensarse que las compañías farmacéuticas podrían tener cada vez más interés en la investigación y el desarrollo de este tipo de fármacos para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética", concluyen los investigadores.