Diseñado un fármaco pionero capaz de revertir el deterioro cognitivo del alzhéimer en modelos animales

Un equipo de la Universidad de Barcelona ha diseñado y validado en modelos animales un compuesto innovador con un mecanismo de acción pionero para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de los fármacos actuales, que principalmente eliminan las placas de beta-amiloide que se acumulan en el cerebro, este nuevo fármaco experimental reprograma el epigenoma neuronal corrigiendo las alteraciones en la expresión génica que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Los resultados de esta investigación, que se han publicado en la revista Molecular Therapy, abren la puerta a una estrategia terapéutica basada en la epigenética para combatir el alzhéimer.

"El compuesto FLAV-27 representa un enfoque innovador y prometedor para el alzhéimer, con potencial para modificar la enfermedad, puesto que no actúa solo sobre sus síntomas o un solo biomarcador patológico, sino directamente sobre sus mecanismos moleculares subyacentes", explica Aina Bellver Sanchis, investigadora del Instituto de Neurociencias de la UB (UBneuro) y primera autora del trabajo.

Han liderado la investigación el profesor Christian Griñán Ferré y la catedrática Mercè Pallàs Lliberia, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, y han participado investigadores de UBneuro y del Área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERNED), así como del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Instituto de Nutrición y Seguridad Alimentaria (INSA-UB), el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y otras instituciones nacionales e internacionales.

Los fármacos aprobados actualmente para tratar el alzhéimer, como el lecanemab y donanemab, son anticuerpos monoclonales que actúan eliminando las placas de la proteína beta-amiloide del cerebro. "Aunque representan un avance, su eficacia es limitada, ya que solo ralentizan el deterioro cognitivo entre un 27 % y un 35 %, tienen varios efectos secundarios y solo abordan la parte de la patología causada por la acumulación de beta-amiloide", explican los investigadores.

En cambio, el FLAV-27 funciona de forma totalmente diferente: es el primer inhibidor de su categoría que afecta a la enzima G9a, esencial en la regulación epigenética del cerebro porque contribuye a silenciar genes que son fundamentales para el desarrollo neuronal, la plasticidad de las sinapsis y la consolidación de la memoria.

Para inhibir G9a, el nuevo fármaco impide el acceso de la molécula natural S-adenosilmetionina (SAM), que la enzima necesita para modificar el ADN. Frena, así, la desregulación epigenética que caracteriza al alzhéimer y permite que las neuronas recuperen el funcionamiento normal.

El estudio muestra que inhibir G9a con el FLAV-27 no solo reduce los marcadores patológicos clásicos, como la proteína beta-amiloide y la tau fosforilada, que se acumulan en el cerebro de las personas enfermas, sino que también restaura la función cognitiva, el comportamiento social y la estructura de las sinapsis de las neuronas en varios modelos: desde ensayos in vitro, pasando por el gusano C. elegans —en la que mejora la movilidad, la esperanza de vida y la respiración mitocondrial—, hasta modelos murinos de alzhéimer tardío y temprano. "En estos modelos, se demuestra una mejora de la memoria a corto y largo plazo, de la memoria espacial y de la sociabilidad, lo que evidencia no solo un efecto sobre marcadores moleculares, sino también una recuperación cognitiva funcional", subrayan los investigadores.

Según los autores, estos resultados confirman que la desregulación epigenética —los cambios en los mecanismos químicos que determinan qué genes se activarán o no sin alterar la secuencia de ADN— no es solo un efecto secundario del alzhéimer, sino un mecanismo activo y controlable que asocia los principales rasgos patológicos de la enfermedad, como las proteínas beta-amiloide y tau, la neuroinflamación y la disfunción sináptica, a través de un eje epigenético común. Esto abre la puerta a una nueva categoría de terapias: los tratamientos epigenéticos modificadores de la enfermedad, que podrían complementar o incluso sustituir a las estrategias actuales, que se basan exclusivamente en la eliminación de la beta-amiloide.

Un hallazgo clave que se añade a este tratamiento por su valor traslacional es la identificación de un biomarcador que se puede medir tanto en el cerebro como en el plasma sanguíneo de los pacientes. El equipo ha comprobado que la marca epigenética H3K9me2, la proteína SMOC1 y la molécula p-tau181 se encuentran significativamente elevadas y que sus niveles en sangre se correlacionan directamente con síntomas como la acumulación de la proteína tau, la neuroinflamación y el grado de deterioro cognitivo. Cuando se administra el FLAV-27 en los modelos animales, estos indicadores vuelven a niveles normales, en paralelo a la recuperación cognitiva.

Disponer de estos bioindicadores periféricos es uno de los aspectos clave que distingue al FLAV-27 de otros fármacos en desarrollo. "Tiene implicaciones importantes para los futuros ensayos clínicos, ya que permitirá escoger a los pacientes idóneos con un sencillo análisis de sangre, realizar el seguimiento del tratamiento y demostrar que el fármaco modifica realmente su diana terapéutica", subrayan los autores.

A pesar de estos prometedores resultados, el FLAV-27 todavía necesita superar más etapas antes de que los ensayos clínicos puedan empezar a hacerse en humanos. Actualmente en fase preclínica avanzada, los siguientes pasos incluyen estudios de toxicología reguladora en, al menos, dos especies animales, la obtención de la forma farmacéutica y la preparación del dosier regulador para solicitar la autorización de los ensayos clínicos a las agencias correspondientes, proceso que durará años.

Esta nueva fase estará liderada por Flavii Therapeutics, spin-off de la Universidad de Barcelona fundada en 2025 y titular de la licencia exclusiva del FLAV-27. La empresa asumirá el desarrollo preclínico y clínico del fármaco, así como la gestión de la propiedad intelectual y la captación de financiación, con el objetivo de convertir el conocimiento generado en la UB en nuevas terapias para enfermedades del sistema nervioso central como el alzhéimer.

El estudio es fruto de la colaboración entre la UB y varios centros y universidades internacionales, como la Universidad Autónoma de Barcelona, la Universidad de La Coruña, la Universidad Internacional de Cataluña, el Área de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBEROBN), la Universidad de Santiago de Compostela, el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, la Unidad Sede Sur del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional (Cinvestav) de México, el Campus Médico de la Universidad Anschutz de Colorado (Estados Unidos), el University College de Londres (Reino Unido), la Universidad Quaid-i-Azam (Pakistán) y la Universidad Central de Rajastán (India).