La combinación de dos fármacos podría mejorar la terapia contra el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes entre las personas de más de cincuenta años. Si bien se sabe que se desarrolla a partir de pequeñas lesiones o pólipos, se desconoce cuáles son exactamente las causas —solo se tiene constancia de algunos factores de riesgo— y suele tratarse con cirugía, quimioterapia o radioterapia, o terapias biológicas. Ahora, un estudio de la Universidad de Barcelona revela que la combinación de palbociclib y telaglenastat, dos fármacos con acciones complementarias, podría ayudar a mejorar la terapia clínica para abordar este tipo de cáncer, que es el tercero más frecuente del mundo.

El nuevo trabajo, de carácter preclínico y publicado en la revista Oncogene, del grupo Nature, identifica por primera vez un mecanismo metabólico decisivo que explicaría la resistencia que presentan las células cancerosas al fármaco palbociclib en modelos de cáncer colorrectal.

Han dirigido la investigación Marta Cascante, catedrática del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología y miembro el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y del Área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD), y Timothy M. Thomson, investigador del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) y del CIBEREHD, y actual director del Instituto de Investigaciones Científicas y Servicios de Alta Tecnología (Indicasat) de Panamá.

El trabajo tiene como primeros autores a los investigadores Míriam Tarrado-Castellarnau y Carles Foguet, y han participado también investigadores de la UB, el IBUB y el CIBEREHD, el Instituto Francis Crick de Londres (Reino Unido) y la Plataforma Bioinformática del CIBEREHD.

El palbociclib es un fármaco empleado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado con expresión positiva del receptor de estrógenos y negativa para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Recientemente, los ensayos clínicos y preclínicos de palbociclib se han extendido a otros tipos de cáncer, como el colorrectal. En concreto, pertenece a una clase de fármacos que pueden inhibir dos proteínas importantes en las células cancerosas: las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 (CDK4/6). Estas proteínas tienen un papel clave en la división y el crecimiento celulares. Como este fármaco bloquea la actividad de las proteínas quinasas, puede ayudar a ralentizar o detener el crecimiento de las células cancerosas.

"En los últimos años, se han identificado diversos mecanismos de resistencia de las células tumorales a los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CDKi), como por ejemplo la sobreexpresión de reguladores metabólicos como la glutaminasa, descrita en un estudio previo de nuestro grupo de investigación", detalla la catedrática Marta Cascante, investigadora ICREA Academia y jefa del Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa de la UB, pionero en metabolómica, fluxómica y medicina de sistemas aplicados al diseño de nuevas terapias combinadas para la medicina personalizada.

"Sin embargo, todavía no habíamos determinado si estos mecanismos de resistencia eran las dianas terapéuticas más adecuadas para combinar con estos inhibidores", apunta Míriam Tarrado-Castellarnau.

En los tumores, el tratamiento con palbociclib provoca la reprogramación metabólica de las células de cáncer colorrectal supervivientes al tratamiento. Esta adaptación metabólica acaba potenciando el metabolismo de la glutamina —un aminoácido con funciones clave en el organismo— y la actividad mitocondrial en la célula.

En el marco del estudio, el equipo ha analizado de manera sistemática la reprogramación metabólica en células de cáncer colorrectal expuestas a palbociclib, que inhibe las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6), y a telaglenastat, un inhibidor selectivo de la glutaminasa (una enzima que cataliza la conversión de glutamina a glutamato y que tiene una expresión alterada en procesos tumorales).

Los resultados revelan que el tratamiento combinado con palbociclib y telaglenastat "evita el proceso de reprogramación metabólica de las células tumorales supervivientes al tratamiento anticancerígeno con el primer fármaco", indica Marta Cascante.

"El palbociclib y el telaglenastat inducen respuestas metabólicas complementarias, lo que los hace especialmente adecuados para contrarrestar la reprogramación metabólica producida por el otro fármaco. En consecuencia, su combinación causa un efecto sinérgico potente sobre la proliferación tumoral. Así pues, se evita la resistencia al palbociclib en células cancerosas y se reduce la proliferación de las células tumorales tanto in vitro como in vivo en modelos animales", explican Míriam Tarrado-Castellarnau y Carles Foguet.

"En conclusión, consideramos que estos hallazgos justifican una propuesta relevante para utilizar esta combinación de fármacos en entornos clínicos", subraya el equipo.

El resumen gráfico y divulgativo del nuevo artículo publicado en la revista Oncogene es consultable en versión catalana gracias a la Iniciativa Catalana para el Proyecto del Biogenoma de la Tierra (CBP), que ha impulsado un modelo de repositorio para hacer accesibles versiones en catalán de artículos científicos a partir de los artículos originales en inglés. La iniciativa, nacida en el seno de la Sociedad Catalana de Biología, filial del Instituto de Estudios Catalanes (IEC), cuenta con el apoyo del propio IEC a través del proyecto Biogenoma-IEC, financiado por la Generalitat de Cataluña.