Nuevos avances para impulsar la regeneración y la plasticidad de las neuronas cerebrales

Todavía no se conocen con detalle los mecanismos que tiene el cerebro para reparar las lesiones causadas por traumatismos o enfermedades degenerativas. Ahora, un estudio de la Universidad de Barcelona describe una nueva estrategia basada en la terapia con células madre que podría potenciar la regeneración neuronal y la neuroplasticidad cuando este órgano vital es dañado. Los resultados revelan que el uso del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), combinado con terapias celulares basadas en las células madre, podría ayudar en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas o las lesiones cerebrales.

El estudio, publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences, lo dirigen el profesor Daniel Tornero y la investigadora Alba Ortega Gascó, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBneuro). En la investigación ha sido decisiva la participación del grupo de estudiantes de la UB premiado con una de las medallas de oro del certamen iGEM 2024, la competición de biología sintética para jóvenes investigadores más importante a escala internacional.

El BDNF es una proteína que se sintetiza principalmente en el cerebro y tiene un papel clave en el desarrollo neuronal y la plasticidad sináptica. Diversas investigaciones han descrito su potencial para favorecer la supervivencia y el crecimiento neuronal, unos resultados que ahora se amplían con el nuevo estudio.

"Las conclusiones indican que el BDNF puede ayudar a la maduración y aumentar la actividad de las neuronas generadas en el laboratorio a partir de células de la piel de un donante. Primeramente, las células de la piel se deben reprogramar para convertirse en células madre inducidas pluripotentes (iPSC) y, posteriormente, son diferenciadas para obtener cultivos neuronales", detalla Daniel Tornero, del Departamento de Biomedicina de la UB y el área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERNED).

De este modo, el estudio combina la terapia celular con la producción de BDNF en las mismas células. El trabajo ha servido para confirmar los efectos beneficiosos de este factor de crecimiento en cultivos neuronales derivados de células madre humanas, las mismas que se usan en terapia celular para tratar, por ejemplo, el ictus cerebral en modelos animales.

"Esta estrategia se está aplicando a nivel experimental para diseñar terapias celulares y para la generación de modelos de laboratorio que ayudan a estudiar enfermedades del cerebro", indica Tornero. Cuando las células progenitoras neuronales (NPC) se modifican para sobreexpresar la proteína BDNF de forma continua, "se obtienen cultivos con más neuronas maduras y más activas, sin alterar la organización normal de las conexiones entre ellas ni las redes funcionales", explica la investigadora Alba Ortega.

Así, el estudio pone en el foco los aspectos más funcionales de la regeneración neuronal, como la actividad neuronal y la generación de axones, que están directamente implicados en la integración de las células que se trasplantan en el cerebro.

"Además, las células que producen el BDNF son capaces de atraer los axones —las prolongaciones que permiten la comunicación entre neuronas— de una manera más eficiente. Este efecto de quimioatracción estaría relacionado con la producción de este factor", apunta Ortega.

La capacidad de atracción del BDNF sobre los axones en crecimiento ya estaba descrita anteriormente. Ahora, el equipo muestra este efecto por primera vez en neuronas derivadas de células madre humanas mediante un sistema de cultivo en chip. Esta tecnología innovadora —con dos cámaras que aíslan poblaciones de neuronas con capacidad de producir el BDNF o sin esta— permite cultivar poblaciones de neuronas comunicadas por pequeños canales y observar, así, con precisión, cómo interactúan entre sí.

"Las células que producen el BDNF generan un gradiente de concentración en esos canales y pensamos que este sería el factor que guiaría los axones en su crecimiento y facilitaría la formación de proyecciones neuronales en una dirección específica", explica el estudiante Santiago Ramos, en representación del grupo de alumnos que ha aportado una perspectiva innovadora al diseño conceptual y experimental del estudio.

Las enfermedades neurodegenerativas y las lesiones neuronales, cada vez más frecuentes en la población, son uno de los grandes desafíos para los sistemas sanitarios. Como la capacidad de regeneración endógena del cerebro humano es muy limitada, las lesiones solo se recuperan parcialmente y suelen quedar secuelas motoras y cognitivas en los pacientes afectados. En este contexto, es urgente diseñar estrategias que complementen esos mecanismos cerebrales endógenos con las terapias basadas en las células madre humanas para promover la reparación neuronal, la integración funcional y una recuperación más eficiente.

A este respecto, el equipo tiene previsto trasladar los resultados del estudio a modelos animales, una línea de investigación desarrollada desde hace tiempo en su laboratorio para mejorar la terapia con células madre humanas en lesiones por ictus isquémico que afectan a la corteza cerebral.

La aplicación de los avances preclínicos en los pacientes marcará un punto de inflexión en el tratamiento de muchas enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, todavía hay muchos obstáculos para aplicar las terapias basadas en las células madre y evitar los posibles efectos secundarios (por ejemplo, la generación de tumores). Algunos ensayos clínicos a nivel mundial que se basan en el trasplante de células madre para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Parkinson (en Japón, Suecia y los Estados Unidos) están mostrando resultados prometedores.

"Aunque aún quedan retos que abordar, el progreso en los ensayos clínicos en párkinson muestra que estamos más cerca que nunca de aplicar estas terapias de manera segura en pacientes con ictus u otras enfermedades neurodegenerativas", concluyen los expertos.