La combinación de dos fármacos que combaten el riesgo cardiovascular también podría ayudar a tratar la enfermedad más frecuente del hígado

La enfermedad hepática metabólica es la patología del hígado más común en el mundo: afecta a un tercio de la población adulta aproximadamente. Este trastorno se caracteriza por la acumulación de grasa en las células del hígado, lo cual tiene consecuencias hepáticas graves y, además, está relacionado con un elevado grado de mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

Ahora, un estudio de la Universidad de Barcelona publicado en la revista Pharmacological Research muestra que el pemafibrato y el telmisartán, dos fármacos ya aprobados para otras patologías, reducen de forma efectiva la acumulación de grasa en modelos animales de laboratorio con enfermedad hepática metabólica. Además, la investigación sugiere que esta combinación de medicamentos podría contribuir a la disminución tanto de la afectación hepática como de las complicaciones cardiovasculares asociadas. Estos resultados abren la puerta al desarrollo de tratamientos más seguros y efectivos para esta enfermedad, para la que las opciones terapéuticas actuales son muy limitadas.

La investigación la ha realizado un equipo liderado por Marta Alegret, catedrática de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, el Instituto de Biomedicina de esta misma universidad (IBUB) y el Área de Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición del CIBER (CIBEROBN). El trabajo se ha desarrollado en colaboración con investigadores del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, el Hospital Clínic de Barcelona, el Área de Enfermedades Cardiovasculares del CIBER (CIBERCV) y la Universidad de Upsala (Suecia).

Hasta ahora, la mayoría de los compuestos nuevos estudiados para el tratamiento de la enfermedad hepática metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) —antes conocida como enfermedad del hígado graso— han fracasado en ensayos clínicos por diversos motivos, entre los que destacan los problemas de seguridad. En ese contexto, la reutilización de fármacos con un perfil de efectos adversos ya conocido y aceptable en humanos se presenta como una estrategia atractiva, segura y más económica. Este reposicionamiento terapéutico resulta especialmente interesante en las fases iniciales de la enfermedad, generalmente asintomáticas.

"Nos hemos centrado en estas fases con el objetivo de prevenir la evolución de la enfermedad hacia estadios de mayor gravedad. Pero, para que un fármaco pueda ser utilizado en estas etapas tempranas, debe presentar un buen perfil de seguridad en humanos", explica Marta Alegret. "Por eso hemos estudiado medicamentos ya comercializados para otras patologías, que han demostrado ser muy seguros y que podrían tener un potencial beneficioso en el tratamiento de la MASLD", añade.

En concreto, los investigadores han analizado el potencial de reutilización contra la MASLD de la administración única o combinada de un fármaco reductor de lípidos (el pemafibrato) y un antihipertensivo (el telmisartán), ambos comercializados —el primero solo en Japón— para el tratamiento de patologías relacionadas con el riesgo cardiovascular: hiperlipemia e hipertensión, respectivamente. "La mortalidad por causas cardiovasculares es muy importante en los pacientes con MASLD, y con frecuencia estos pacientes presentan también estos dos factores de riesgo conjuntamente", subraya Alegret.

Para confirmar la eficacia de los fármacos y explorar su mecanismo de acción, los investigadores los han aplicado a un modelo de rata de la enfermedad y, posteriormente, a un modelo de larvas de pez cebra. "En los últimos años, el pez cebra ha emergido como un modelo alternativo interesante que facilita el estudio de la fisiopatología de la MASLD y la evaluación de tratamientos. Se trata de modelos más sencillos y económicos que permiten obtener resultados más rápidamente y que, aunque están alejados de los humanos, presentan un metabolismo de carbohidratos/lípidos y una fisiología hepática similares a los de los mamíferos", detalla la catedrática de la UB.

Los resultados muestran que la combinación de ambos fármacos revierte la acumulación de grasa en el hígado inducida por una dieta rica en grasas y fructosa. Además, se ha observado que, en el modelo de rata, la administración combinada de media dosis de pemafibrato y media de telmisartán es igual de eficaz que la dosis completa de cualquiera de los dos fármacos a la hora de reducir la acumulación de grasa. "La terapia combinada con fármacos que actúan sobre diferentes vías patogénicas puede ser una mejor estrategia que la monoterapia, gracias a los posibles efectos sinérgicos y a la reducción de la toxicidad relacionada con el uso de dosis más bajas de cada fármaco", destaca Alegret.

La combinación de estos dos fármacos sería beneficiosa no solo para la enfermedad hepática, sino también porque "reduce la presión arterial y los niveles de colesterol, y todo ello resultaría en un menor riesgo cardiovascular", subraya.

El estudio también ha comprobado que cada fármaco actúa con mecanismos distintos y describe, por primera vez, el papel clave de la proteína PCK1 en la reducción de los lípidos hepáticos derivada del telmisartán. "El telmisartán es un fármaco que ya se había utilizado en otros modelos de MASLD, pero sobre todo en fases más avanzadas de la enfermedad, y sus efectos beneficiosos se habían atribuido principalmente a efectos antiinflamatorios y antifibróticos. Pero en las fases iniciales de la enfermedad no existe todavía inflamación ni fibrosis, solo acumulación de lípidos", explica la investigadora.

Ahora los investigadores han descubierto que, en el hígado de los animales con MASLD, la cantidad de proteína PCK1 estaba reducida y que el tratamiento con telmisartán restauraba sus niveles hasta la normalidad. "Este aumento de la PCK1 desvía el flujo de metabolitos desde la síntesis de lípidos hacia la síntesis de glucosa. Este incremento de la producción de glucosa podría ser negativo si la glucosa fuera exportada y se acumulara en sangre, ya que podría dar lugar a diabetes, pero hemos visto que no es así", señala la catedrática de la UB.

A pesar de estos prometedores resultados, los investigadores apuntan que, al tratarse de un estudio con modelos animales, todavía están lejos de los pacientes. "Para que se pudiera traducir en un tratamiento para pacientes con MASLD, serían necesarios estudios clínicos que demostraran que los beneficios observados en los modelos animales se producen también en el ser humano", subraya Marta Alegret.

En cualquier caso, los resultados abren nuevos interrogantes, como si los fármacos serán igualmente efectivos en fases más avanzadas de la enfermedad, cuando hay fibrosis. Por eso, el equipo investigador ya trabaja en nuevos estudios con modelos animales de fibrosis hepática inducida a través de la dieta. "Además, desarrollaremos un modelo dual que presente fibrosis hepática y enfermedad cardiovascular para ver si la acción beneficiosa se observa no solo en el hígado, sino también en la reducción de la aterosclerosis", concluye.